Die hepatische Enzephalopathie (HE) beschreibt ein Spektrum neurologischer und verhaltensbezogener Störungen, das bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion auftritt, nachdem andere bekannte Erkrankungen des zentralen Nerven systems ausgeschlossen wurden (Ferenci et al., 2002).
Am häufigsten tritt die HE bei Hunden und Katzen im Zusammenhang mit portosystemischen Shunts (PSS) auf. Sie kann jedoch auch bei anderen schweren Lebererkrankungen oder im Endstadium einer Leberinsuffizienz entstehen.
Pathogenese
Die hepatische Enzephalopathie (HE) weist eine komplexe Pathogenese auf und entsteht vermutlich durch das Zusammenspiel mehrerer Faktoren. Eine erhöhte Ammoniakkonzentration im Blut gilt als wichtiger Auslöser (Bexfield und Watson, 2009). Zusätzlich können weitere Metaboliten wie Mercaptanen, Aminosäureungleichgewichten sowie Veränderungen des GABA-Benzodiazepin-Rezeptorsystems beteiligt sein.
Die Pathophysiologie der HE lässt sich in drei Phasen unterteilen (Bexfield und Watson, 2009):
- Im Gastrointestinaltrakt entstehen Ammoniak und andere toxische Metaboliten beim Abbau von Nahrungsprotein oder beim katabolen Abbau körpereigener Proteine, insbesondere der Muskulatur im Rahmen einer negativen Stickstoffbilanz. Aufgrund einer eingeschränkten Leberfunktion oder des direkten Einstroms in den systemischen Kreislauf bei portosystemischen Shunts (PSS) kommt es zu einem Anstieg dieser Substanzen im Blut.
- In der Folge entwickeln sich Aminosäureungleichgewichte, die zu Veränderungen der Serumzusammensetzung führen.
- Im zentralen Nervensystem führen die toxischen Metaboliten zu einer Beeinträchtigung der neuronalen Funktion. Zusätzlich tragen Veränderungen der Neurotransmitter, einschließlich Monoamine und ihrer Rezeptoren, zur kognitiven Dysfunktion bei.
Mehrere gleichzeitig auftretende Faktoren können die klinischen Symptome der HE zusätzlich verstärken (Lidbury und Cook, 2016; Tabelle 1). Das Management sollte daher immer darauf abzielen, diese auslösenden Faktoren zu erkennen und zu behandeln.
| Name | Mechanismus |
|---|---|
| Sepsis | Entzündungsmediatoren haben eine synergistische Wirkung mit Ammoniak |
| Gastrointestinale Hämorrhagie | Erhöhte Proteinbelastung und Ammoniagenese |
| Verstopfung | Dehydrierung Elektrolytanomalien Bakterielle Überwucherung und bakterielle Translokation |
| Überschüssiges Eiweiß | Erhöhte Ammoniagenese |
| Dehydrierung | Elektrolytveränderungen Erhöhte renale Ammoniagenese |
| Medikamente | Opioide und Benzodiazepine führen zu Sedierung Diuretika führen zu Elektrolyt-Ungleichgewichten, Alkalose und Dehydratation |
| Hypokaliämie | Verlagerung von intrazellulärem Kalium in den Extrazellulärraum führt zu intrazellulärer Azidose und zum Einschluss von Ammoniumionen in den Zellen |
| Hyponatriämie | Verstärkte Schwellung der Astrozyten |
| Alkalose | Erhöhter Zugang von Ammoniak zu den Neuronen |
| Schlechte Compliance bei der Lactulose-Therapie | Erhöhte Ammoniagenese |
| Obstruktion des Darms | Dehydrierung Elektrolytanomalien Bakterielle Überwucherung und bakterielle Translokation |
| Überlagerte Leberschädigung | Verminderte hepatische Umwandlung von Ammoniak in Harnstoff |
Signalement
Portosystemische Shunts (PSS) sind die häufigste Ursache einer hepatischen Enzephalopathie bei Hunden und Katzen. Die meisten Fälle beruhen auf einem kongenitalen Einzelshunt (Lidbury et al., 2012).
Bei Hunden treten klinische Symptome häufig bereits im jungen Erwachsenenalter auf. Das median Alter bei Auftreten klinischer Zeichen liegt bei 33 Monaten (Lidbury und Cook, 2016).
Aktuell gibt es keine Studien, die eine generelle Rasseprädisposition für HE belegen. Allerdings gehören zu den Rassen, bei denen kongenitale PSS besonders häufig beschrieben werden, unter anderem Havaneser, Yorkshire Terrier, Malteser, Dandie Dinmont Terrier, Mops, Zwergschnauzer, Standardschnauzer und Shih Tzu (Tobias und Rohrbach, 2003).
Bei Katzen wurden kongenitale PSS unter anderem bei Hauskatzen, Persern, Britisch Kurzhaar, Ragdoll, Birma, Britisch Blau und Tonkinese beschrieben. Das mediane Alter bei Erstvorstellung liegt bei etwa acht Monaten (Scavelli et al., 1986).
Klinische Anzeichen
Das hepatische Enzephalopathie-Syndrom (HE) ist bei Hunden und Katzen gut beschrieben und äußert sich typischerweise als intermittierende, diffuse zerebrale Funktionsstörung, deren Intensität von Tag zu Tag variieren kann und von Depression und Lethargie bis hin zu Krampfanfällen und Koma reicht.
Episodisch auftretende neurologische Symptome, die sich insbesondere nach der Futteraufnahme verschlimmern, sind besonders hinweisend auf eine HE.
Die klinischen Anzeichen lassen sich in vier Stadien einteilen (Salgado und Cortes, 2013; Tabelle 2). Katzen in fortgeschrittenen Stadien können zudem eine gold- bis kupferfarbene Iris entwickeln, was auf eine verminderte Leberfunktion zurückgeführt wird (Lipscomb et al., 2007).
Unabhängig vom Stadium der Erkrankung können zusätzlich nicht-neurologische Symptome auftreten, die mit der Grunderkrankung assoziiert sind. Dazu gehören Erbrechen, Durchfall, Gewichtsverlust, Aszites, Wachstumsstörungen sowie Polyurie und Polydipsie (Taboada und Dimski, 1995).
| Stadium I | Stadium II | Stadium III | Stadium IV |
|---|---|---|---|
| Leichte Verwirrtheit Appetitlosigkeit Stumpfes Benehmen Leichte Reizbarkeit |
Lethargie Ataxie Auffallend dumpfes Verhalten Veränderungen in der Persönlichkeit Pressen des Kopfes Blindheit Desorientiertheit |
Unkoordination Verwirrung Stumpfsinn Inaktiv aber erregbar Schwerer Ptyalismus Krampfanfälle Gelegentliche Aggression |
Liegezustand Völlige Unempfänglichkeit Koma Tod |
Diagnose
Es gibt keinen einzelnen definitiven diagnostischen Test für die hepatische Enzephalopathie. Die Diagnose basiert daher auf dem Vorliegen typischer klinischer Anzeichen, dem Ausschluss anderer Ursachen einer Enzephalopathie, Laborbefunden, bildgebender Diagnostik sowie dem Ansprechen auf eine entsprechende Therapie (Lidbury und Cook, 2016). Da ein portosystemischer Shunt die häufigste Ursache ist, sollten betroffene Patienten gezielt darauf untersucht werden.
Blutuntersuchungen sind hilfreich zur Beurteilung der Leberfunktion. Zu den relevanten Parametern gehören:
- Gesamteiweiß
- Albumin
- Harnstoff oder BUN
- Cholesterin
- Glukose
- Bilirubin
- Ammoniak
- Prä- und postprandiale Gallensäuren
Eine Hyperammonämie weist auf einen möglichen PSS oder eine Leberinsuffizienz hin. Prä- und postprandialen Gallensäuren sind ein wichtiger diagnostischer Test zur Beurteilung hepatobiliäre Erkrankungen, einschließlich portosystemischer Shunts (Salgado und Cortes, 2013).
Die definitive Diagnose PSS erfordert bildgebende Diagnostik oder chirurgische Exploration. Mögliche Verfahren sind Abdomensonografie, Portszintigrafie, CT-Angiografie und MR-Angiografie (Lidbury und Cook, 2016).
Behandlung
Die zugrunde liegende Ursache der hepatischen Enzephalopathie sollte möglichst kausal behandelt werden. Bei einem kongenitalen portosystemischen Shunt kann dies eine chirurgische oder interventionelle Shunt-Attenuation bedeuten. Bis dahin erfolgt die Therapie medikamentös und unterstützend. Das Vorgehen hängt davon ab, ob es sich um eine akute oder chronische Verlaufsform handelt. Ein typisches Managementschema einer akuten HE-Krise umfasst die in Tabelle 3 dargestellten Maßnahmen (Bexfield und Watson, 2009; Lidbury und Cook, 2016).
| Identifizieren, beseitigen und behandeln Sie alle auslösenden Faktoren wie gastrointestinale Blutungen, Verstopfung, metabolische Alkalose, Hypokaliämie, Azotämie oder entzündliche Erkrankungen. |
| Orale Futteraufnahme für 24 bis 48 Stunden pausieren, während die Flüssigkeits- und Energieversorgung kontrolliert sichergestellt wird. |
| Verabreichung intravenöser kristalloider Flüssigkeiten unter Berücksichtigung der Änderung des Flüssigkeitsvolumens und der Änderung der Flüssigkeitsverteilung (einige Autoren empfehlen, Ringer-Laktat-Lösung zu vermeiden). |
| Hypokaliämie vermeiden oder behandeln. Kalium sollte regelmäßig kontrolliert und bei Bedarf supplementiert werden. |
| Hypoglykämie vermeiden oder behandeln, da diese zu irreversiblen Hirnschäden und Krampfanfällen führen kann. Der Blutzucker sollte regelmäßig kontrolliert werden. |
| Reinigende Einläufe können helfen, ammoniakbindendes Material aus dem Darm zu entfernen (10 ml/kg alle 4-6 Stunden). Lactulose kann in einer Dosis von 1-3 ml/10 kg Körpergewicht (mit warmem Wasser auf 30 % verdünnt) alle 6-8 Stunden bei Hunden und Katzen rektal verabreicht werden, wenn eine orale Gabe noch nicht sicher möglich ist. Sobald der Patient schlucken kann, kann Lactulose oral gegeben werden. |
| Antibiotika, z. B. Ampicillin, können eingesetzt werden, um ammoniakbildende Darmbakterien zu reduzieren oder bei Verdacht auf bakterielle Translokation bzw. Sepsis eine Bakteriämie zu behandeln. Die Auswahl sollte patienten- und klinikabhängig erfolgen. |
| Verabreichung eines Magenschutzmittels (z. B. intravenöses Ranitidin) bei Anzeichen von Magen-Darm-Blutungen. Orales Sucralfat sollte erst verwendet werden, wenn der Patient schlucken kann. Cimetidin sollte vermieden werden, da es von der Leber verstoffwechselt wird. |
| Bei Krampfanfällen kann eine niedrig dosierte Propofol- Gabe oder -Infusion eingesetzt werden (1mg/kg Bolus, gefolgt von einer 0,1-0,2mg/kg/minütigen Infusion bis zur Wirkung). Die Verwendung von Diazepam zur Kontrolle von Krampfanfällen ist umstritten, da es hepatisch metabolisiert wird. |
| Bei Verdacht auf Hirnödem kann Mannitol intravenös erwogen werden (0,5-1,5 g/kg über 10-20 Minuten). |
Traditionell beruht die diätetische Therapie der HE auf einer Proteinrestriktion, um die Ammoniakproduktion im Darm zu reduzieren. Neuere Erkenntnisse zeigen jedoch, dass die Ammoniakbildung im Dickdarm vor allem bei minderwertig verdaulichen Proteinquellen klinisch relevant ist (Bexfield und Watson, 2009). Gleichzeitig ist bekannt, dass Patienten mit chronischer Lebererkrankung infolge eines langanhaltenden katabolen Stoffwechsels einen ausgeprägten Muskelabbau entwickeln können. Eine zu starke Proteineinschränkung kann diesen Prozess verstärken und dadurch indirekt eine Hyperammonämie begünstigen (Center, 1998).
Aktuell wird daher empfohlen, die Proteinzufuhr so zu gestalten, dass der Patient die benötigte Menge möglichst gut toleriert, bzw. nur so weit zu reduzieren, dass eine Kontrolle der HE-Symptomatik gewährleistet bleibt. Ist eine Einschränkung notwendig, werden für Hunde mindestens 2,1 g Protein/kg Körpergewicht/Tag und für Katzen etwa 4,0 g/kg Körpergewicht/Tag empfohlen (Cordoba et al., 2004).
Auch die Wahl der Proteinquelle spielt eine wichtige Rolle. Bei Hunden werden häufig gut verdauliche, nicht fleischbasierte Proteinquellen eingesetzt (Proot et al., 2009). Bei Katzen muss eine pflanzlich betonte Proteinversorgung kritisch betrachtet werden, Aufgrund des spezifischen Stoffwechsels der Katze sollten pflanzliche Proteinquellen hingegen mit Vorsicht bzw. eher nicht verwendet werden.
Hochwertiges, gut verdauliches Protein sollte in kleinen, regelmäßigen Mahlzeiten angeboten werden. Bei anorektischen Patienten sollte frühzeitig die Anlage einer Ernährungssonde erwogen werden.
Die Therapie sollte regelmäßig kontrolliert werden, insbesondere durch Gewichtsverlauf, Body-Condition-Scoring sowie die Überprüfung des Serumalbumins (Bexfield und Watson, 2009).
Bei sinkendem Serumalbumin oder Gewichtsverlust sollte die Proteinzufuhr entsprechend angepasst werden. Kommerziell erhältliche diätetische Futtermittel (z. B. Royal Canin Hepatic) können hierfür eingesetzt werden (Cordoba et al., 2004; Proot et al., 2009). Sobald der Patient neurologisch stabil ist, kann die Proteinzufuhr schrittweise in Intervallen von 7 bis 10 Tagen um etwa 0,3 bis 0,5 g/kg erhöht werden, beispielsweise durch zusätzliche Milch- oder pflanzliche Proteinquellengabe (Cordoba et al., 2004).
